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Perché il gene fatale dell’Huntington impiega così tanto tempo per causare danni

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Scansione con risonanza magnetica (MRI) FLAIR di una sezione coronale del cervello di un paziente di 21 anni affetto da malattia di Huntington.

La malattia di Huntington è una condizione genetica incurabile che colpisce i neuroni che controllano il movimento e la cognizione.Credito: Zephyr/Science Photo Library

Perché le persone che ereditano la malattia cerebrale di Huntington spesso mostrano sintomi solo in età adulta, tra i 30 ei 50 anni? La risposta sta in un meccanismo difettoso di riparazione del DNA nei neuroni che aumenta fino a quando il numero di errori raggiunge una soglia critica e i neuroni iniziano a morire1.

Uno studio sui neuroni più colpiti dalla malattia, pubblicato nel Cella oggi, suggerisce che le proteine ​​riparatrici del DNA potrebbero essere bersagli promettenti per il trattamento della malattia di Huntington, così come di dozzine di malattie genetiche simili. Prendere di mira queste proteine ​​“ha il potenziale per ritardare l’insorgenza della malattia o rallentarne la progressione”, afferma Christopher Pearson, genetista molecolare umano presso l’Hospital for Sick Children di Toronto, in Canada.

La malattia di Huntington è una condizione genetica incurabile e fatale che colpisce progressivamente il movimento, l’equilibrio e la cognizione. È causata da una mutazione ereditaria in un allele del HTT gene, in cui una sequenza di 3 basi di DNA, C, A e G, viene ripetuta almeno 36 volte.

Piombo lungo

Per capire perché ci vuole così tanto tempo prima che questa mutazione ereditaria abbia un effetto dannoso, la neuroscienziata Sabina Berretta della Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, e il genetista Steven McCarroll del Broad Institute of MIT e Harvard, a Cambridge, Massachusetts, e i loro colleghi hanno analizzato uno sguardo ravvicinato a ciò che stava accadendo nel cervello.

I ricercatori hanno esaminato i profili CAG dei neuroni in una specifica regione del cervello di sei persone morte a causa della malattia di Huntington e hanno donato i loro corpi alla ricerca. Hanno sviluppato una tecnica in grado di determinare quante ripetizioni CAG si erano accumulate in un singolo nucleo – anche stringhe di ripetizioni molto lunghe – e sequenziare simultaneamente tutte le trascrizioni di RNA in quel nucleo. Il numero di ripetizioni CAG nella maggior parte dei neuroni non era lontano da quello con cui erano nati, ma specifici neuroni ritenuti essere i primi a morire nel corso della malattia di Huntington – i neuroni di proiezione striatale – avevano accumulato un numero molto maggiore di ripetizioni al momento della morte. Fino al 98% aveva accumulato circa 60-73 CDO e alcuni ne avevano centinaia.

I neuroni possono accumulare questi errori ripetuti quando il DNA viene diviso per produrre RNA ma i due filamenti non si ricompongono correttamente, creando un anello su un lato. Le proteine ​​riparatrici del DNA poi intervengono per “risolvere” il problema, ma spesso aggiungono sequenze che prima non esistevano.

I neuroni che avevano accumulato più di 150 CAG cambiarono drasticamente. Inizialmente, hanno smesso di esprimere i geni che li distinguevano da altri tipi di neuroni – una forma di perdita di identità – e poi hanno attivato altri geni, inclusi alcuni noti per promuovere la morte cellulare. “I neuroni muoiono subito dopo”, dice Sarah Tabrizi, una medico-scienziata che studia la malattia di Huntington all’University College di Londra.

Effetto fatale

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